นายประดิษฐ์ ภัทรประสิทธิ์ ทำธุรกิจโรงแรม และโรงงานผลิตเครื่องครัวอะลูมิเนียม มาก่อนเข้าสู่วงการเมือง ในสังกัด พรรคประชาธิปัตย์ จากการชักชวนของ พล.ต.สนั่น ขจรประศาสน์ เลขาธิการพรรคประชาธิปัตย์ ในขณะนั้น โดยลงเลือกตั้งได้เป็น ส.ส.พิจิตร เมื่อปี พ.ศ. 2538 จากนั้นในการเลือกตั้งปี พ.ศ. 2539 ก็ได้รับเลือกตั้งในสังกัด พรรคประชาธิปัตย์ อีกครั้ง และนายประดิษฐ์ได้รับตำแหน่ง ประธานคณะกรรมาธิการการกีฬา สภาผู้แทนราษฎร ในสมัยที่พรรคประชาธิปัตย์ ทำหน้าที่เป็น พรรคฝ่ายค้าน

ต่อมาในปลายปี พ.ศ. 2540 เมื่อ พล.อ.ชวลิต ยงใจยุทธ ลาออกจากตำแหน่งนายกรัฐมนตรี และ พรรคประชาธิปัตย์ สามารถเป็นแกนนำจัดตั้งรัฐบาล นายประดิษฐ์ได้ดำรงตำแหน่งเป็น รัฐมนตรีช่วยว่าการกระทรวงคมนาคม

ในปี พ.ศ. 2542 เมื่อ พล.ต.สนั่น ถูกคณะกรรมการป้องกันและปราบปรามการทุจริตแห่งชาติ (ปปช.) ชี้มูลความผิด กรณีแจ้งบัญชีทรัพย์สินอันเป็นเท็จ ต้องเว้นวรรคทางการเมือง 5 ปี ทำให้ต้องลาออกจากตำแหน่งเลขาธิการพรรคประชาธิปัตย์ นายประดิษฐ์ได้รักษาการในตำแหน่งเลขาธิการพรรค พล.ต.สนั่น พยายามผลักดันนายประดิษฐ์ เข้ามาดำรงตำแหน่งแทน แต่ในที่สุด นายอนันต์ อนันตกูล อดีตปลัดกระทรวงมหาดไทย เป็นผู้เข้ามารับตำแหน่งจากการสนับสนุนของนายชวน หลีกภัย หัวหน้าพรรคประชาธิปัตย์

ต่อมาในปี พ.ศ. 2544 นายประดิษฐ์ได้รับการเลือกตั้งอีกครั้ง และต่อมาในการเลือกตั้งเมื่อปี พ.ศ. 2548 ที่มี นายบัญญัติ บรรทัดฐาน เป็นหัวหน้าพรรคประชาธิปัตย์ นายประดิษฐ์ได้ขึ้นดำรงตำแหน่งเลขาธิการพรรค และย้ายไปลงสมัครในแบบระบบบัญชีรายชื่อ หลังจากการเลือกตั้งครั้งนี้ บทบาททางการเมืองของนายประดิษฐ์ก็ลดลง มักให้สัมภาษณ์ว่า อิ่มตัวทางการเมือง ขณะดำรงตำแหน่ง เลขาธิการพรรคประชาธิปัตย์ นายประดิษฐ์มีไอเดียที่ฮือฮาต่อสาธารณะคือ ยุทธศาสตร์ "อีแต๋นพลีชีพ"

หลังการรัฐประหารในปี พ.ศ. 2549 นายประดิษฐ์ กลับมาเป็นข่าวอีกครั้ง เมื่อได้ลาออกจากพรรคประชาธิปัตย์กลางปี พ.ศ. 2550 และเปิดตัวกลุ่มการเมืองใหม่ ในชื่อ "กลุ่มรวมใจไทย" มีสมาชิกประกอบด้วย นายอเนก เหล่าธรรมทัศน์, ดร.พิจิตต รัตตกุล เป็นต้น

ต่อมากลุ่มรวมใจไทย ได้รวมกับกลุ่มของ นายสุวัจน์ ลิปตพัลลภ จดทะเบียนจัดตั้งเป็น พรรคการเมือง ในชื่อ พรรครวมใจไทยชาติพัฒนา (ต่อมาได้เปลี่ยนชื่อเป็น "พรรครวมชาติพัฒนา") และประกาศตัวลงเลือกตั้ง 23 ธันวาคม พ.ศ. 2550 โดยมีนายประดิษฐ์เป็นเลขาธิการพรรค

ปี พ.ศ. 2551 นายประดิษฐ์ ดำรงตำแหน่งรัฐมนตรีช่วยว่าการกระทรวงการคลัง[3] และต่อเนื่องมาจนกระทั่งรัฐบาลของนายอภิสิทธิ์ เวชชาชีวะ ในปี พ.ศ. 2552[4]

ในวันที่ 21 เมษายน พ.ศ. 2554 ได้เข้าร่วมเป็นสมาชิกพรรคชาติไทยพัฒนาอย่างเป็นทางการ[5] และลงสมัครรับเลือกตั้งสมาชิกสภาผู้แทนราษฎร ระบบบัญชีรายชื่อ ลำดับที่ 5 แต่ไม่ได้รับเลือกตั้ง ต่อมาเมื่อวันที่ 24 มกราคม พ.ศ. 2556 ได้เป็นสมาชิกสภาผู้แทนราษฎรแทนตำแหน่งที่ว่าง แทน ชุมพล ศิลปอาชา ที่เสียชีวิต[6]

ในเดือนกรกฎาคม พ.ศ. 2551 ประดิษฐ์ ภัทรประสิทธิ์ ได้รับการเลือกตั้งเป็นนายกสมาคมว่ายน้ำแห่งประเทศไทย

ในเดือนพฤศจิกายน พ.ศ. 2561 ตระกูลภัทรประสิทธิ์ตัดสินใจเข้าร่วมงานการเมืองกับพรรคไทยรักษาชาติ